Stichting Leukemie.nl steunt het onderzoek naar CML in het VU MC. In oktober 2012 werd een donatie gegeven.
Chronische myeloïde leukemie (CML) is een kwaadaardige aandoening uitgaande van bloedvormende stamcellen in het beenmerg. De oorzaak van de ziekte is een bijzondere afwijking in de chromosomen, de dragers van ons erfelijk materiaal, het DNA. Deze afwijking bestaat uit een verwisseling van twee delen van chromosomen. Van chromosoom 9 is een klein stukje naar chromosoom 22 verplaatst, terwijl van chromosoom 22 een vrij groot stuk naar chromosoom 9 is verplaatst. Dat heeft er toe geleid dat het normale chromosoom 22 kleiner dan normaal is geworden en chromosoom 9 juist iets groter. Dit kleinere chromosoom 22 wordt het Philadelphia-chromosoom genoemd, naar de plaats waar het ontdekt is Het bijzondere gevolg hiervan is, dat op chromosoom 22 nu twee stukjes DNA achter elkaar gekoppeld zijn die normaal niet bij elkaar horen. Deze stukjes zijn onderdeel van 2 genen. De één, van chromosoom 9 afkomstig, heet ABL. Het stukje gen dat op chromosoom 22 ligt heet BCR. Doordat ze nu aan elkaar zitten wordt het ontstane nieuwe gen BCR-ABL genoemd. Dit bevat de code voor een normaal niet in cellen voorkomend abnormaal eiwit (BCR-ABL genaamd) dat de eigenschap heeft om veel andere eiwitten te activeren. Normaliter behoort dit niet plaats te vinden. Maar door overmatige activiteit van deze eiwitten gaan cellen zich abnormaal gedragen. Ze delen zich overmatig, leven abnormaal lang en gaan zwerven door het bloed. Tezamen veroorzaakt dit een enorme ophoping van witte cellen in bloed, beenmerg en milt. De patiënt krijgt last van moeheid, nachtelijke transpiratie, een vol gevoel in de buik en verlies van eetlust. Soms ontstaan verminderd gezichtsvermogen en doofheid, doordat het bloed te stroperig wordt als gevolg van de zeer hoge witte bloedcelgetallen. Onbehandeld leidt CML binnen enkele weken tot de dood. Met eenvoudige vormen van chemotherapie zoals hydroxycarbamide of busulfan kan het aantal witte bloedcellen snel verlaagd worden. Helaas heeft dat echter slechts een tijdelijk effect: patiënten ontwikkelen na verloop van tijd een acute fase van de ziekte, die vrijwel nergens op reageert en meestal binnen enkele maanden fataal is. Behandeling moet dus in de vroege fase plaatsvinden.
Tot ongeveer 2000 was dat echter moeilijk: een beenmergtransplantatie gaf de beste kans op succes, maar was gevaarlijk door alle complicaties. Het alternatief interferon alfa was vaak niet effectief en had veel bijwerkingen. Gelukkig werd toen imatinib geïntroduceerd. Dit is een middel dat de overmatige activiteit van het BCR-ABL eiwit kan remmen. De meeste kwaadaardige cellen gaan hiervan dood. Het leidt er bij veel patiënten toe dat de ziekte voor het grootste deel vrijwel geheel verdwijnt. Ze kunnen dan een normaal leven leiden, meestal met weinig bijwerkingen. Deze behandeling moet levenslang worden voortgezet, aangezien genezing niet bereikt kan worden met imatinib: er blijven kleine restjes van de ziekte over die weer uitgroeien als de behandeling gestopt wordt. Naast de persoonlijke last voor de patiënt is dit op macro-economisch niveau ook een groot probleem: de behandeling is erg duur. Bovendien is echter bij ongeveer 1 op 3 patiënten het resultaat minder goed. In die gevallen hebben we twee nieuwere (nog duurdere) opvolgers van imatinib die dan nog goed kunnen werken. Maar ook daarmee lukt het niet om iedere patiënt onder controle te krijgen. Voor die mensen ligt overgang naar een acute CML vorm op de loer. Verder heeft een deel van de patiënten ondanks een goede reactie op imatinib (of de opvolgers daarvan) toch heel veel last van bijwerkingen en is de noodzaak tot langdurige inname soms een kwelling.
Ondanks het goede resultaat van de nieuwe middelen blijven er dus nog een aantal problemen bestaan. De onmogelijkheid tot genezing lijkt voort te komen uit een inherente ongevoeligheid van de CML stamcellen voor imatinib en soortgelijke middelen. Anders dan meer uitgerijpte CML cellen kunnen zij behandeling daarmee weerstaan en gaan ze er dus niet van dood. Om dit probleem aan te pakken moeten we meer te weten komen over deze ongevoelige stamcellen.
Recent hebben wij een methode gevonden om in bloed en beenmerg van CML patiënten leukemische stamcellen te isoleren en te scheiden van normale stamcellen die in een groot deel van de patiënten nog aanwezig zijn. Deze methode maakt gebruik van zogenaamde flowcytometrie. Hierbij kan op basis van de grootte, de lichtverspreidingseigenschappen en de aan- of afwezigheid van bepaalde eiwitten op het oppervlak van cellen het kwaadaardige dan wel normale karakter van de stamcellen worden vastgesteld. Daarna kunnen de cellen dan met grote zuiverheid van elkaar worden gescheiden. Intussen hebben wij zo bij diverse patiënten hoog opgezuiverde fracties met normale dan wel leukemische stamcellen geïsoleerd. Ons plan is nu om te bepalen hoe het genenpatroon in de verschillende soorten cellen van elkaar verschilt. We verwachten daarmee ten eerste meer begrip te krijgen van de reden van intrinsieke imatinibresistentie in de kwaadaardige stamcellen. Ten tweede denken we dat we door middel van de vergelijking tussen de normale en leukemische stamcellen een nieuwe therapie kunnen ontwikkelen die specifiek de leukemische stamcel vernietigt terwijl de normale stamcel niet beschadigd wordt.
Het bepalen van een dergelijk genenpatroon heet “whole transcriptoom sequencing” (Volledige transcriptoom sequentie-analyse). Hiermee worden alle genen die vertaald worden in een eiwit gedetecteerd. Door toepassing van de nieuwste technieken kan dit tegenwoordig op een complete en zeer precieze schaal plaatsvinden.
Projectleiders: JJWM Janssen, GJ Schuurhuis, GJ Ossenkoppele
Afdeling Hematologie
VU medisch centrum
Amsterdam
.jpg)