Verbeteren van T cel activatie om T cel therapie bij chronisch lymfatische leukemie toe te kunnen passen

 Achtergrond en probleemstelling:

Omdat CLL vooral bij ouderen voorkomt zal op grond van demografische ontwikkelingen de prevalentie hiervan dan ook navenant stijgen. Tot recent waren de behandelopties voor deze niet te genezen aandoening beperkt tot chemotherapiecombinaties. Door toenemend inzicht in de biologie van de ziekte zijn nieuwe klassen medicamenten ontwikkeld die direct ingrijpen op de belangrijkste overlevingspaden van deze ziekte. Deze overlevingssignalen ontvangt de kankercel in de lymfeklieren ten gevolge van interacties tussen de leukemiecellen en de daar aanwezige normale cellen. Dit micromilieu bevordert niet alleen de celdeling maar verhoogt ook de activiteit van celdood-beschermende eiwitten in de leukemiecellen. Remmers van bepaalde signaaleiwitten in de cel, zoals de Bruton Tyrosine Kinase (BTK) remmer ibrutinib, blokkeren migratie naar het beschermende lymfklier-micromilieu. Omdat ibrutinib de leukemiecellen niet direct doodt, dient het blijvend gebruikt te worden om progressie te voorkomen.

Venetoclax is een remmer van het apoptose-remmende eiwit Bcl-2. Behandeling met venetoclax leidt tot snelle dood van leukemiecellen in het bloed. Echter, leukemiecellen in de lymfklier zijn verminderd gevoelig voor venetoclax omdat de signalen daar leiden tot opregulatie van andere celdood-remmende eiwitten. Ook venetoclax wordt op dit moment langdurig gegeven. Belangrijke bezwaren tegen langdurige behandeling zijn blootstelling aan (deels nog onbekende lange termijn) bijwerkingen, de hoge kosten van deze behandelingen (beide ca. €70K/jaar) maar bovenal het feit dat  dit resulteert in het ontstaan van resistentie, doordat leukemie cellen de tijd krijgen om nieuwe mutaties op te lopen.

Er is dus grote behoefte aan een nieuwe behandelmodaliteit die wel in staat is om de resterende leukemiecellen in zowel bloed, beenmerg,  als lymfeklieren op te ruimen. T cellen zijn specifieke afweercellen die in staat zijn kankercellen, ongeacht of ze resistent zijn voor chemotherapie of bovenstaande nieuwe remmers, te doden. Dat dit ook voor CLL geldt blijkt uit het feit dat allogene stamceltransplantatie de enige curatieve behandeling is gebleken voor deze ziekte en dat het therapeutisch effect veroorzaakt wordt door T cellen gericht tegen de leukemie. Probleem van allogene transplantatie is dat dit een zeer toxische behandeling is gebleken (mortaliteit 15-25% en ernstige morbiditeit 50-60%). Dit soort bijwerkingen zouden niet of in veel mindere mate moeten optreden als gebruik gemaakt zou kunnen worden van lichaamseigen afweercellen omdat deze de patiënt uiteraard niet als ‘vreemd lichaam’ zullen herkennen en gezonde weefsels zullen sparen. Probleem is echter dat per definitie lichaamseigen T cellen ofwel de kankercel niet (meer) goed herkennen of hiervoor tolerant zijn geworden. Echter, de laatste jaren zijn nieuwe methoden ontwikkeld om lichaamseigen T cellen toch te kunnen gebruiken om de kanker te bestrijden. Drie technieken blijken het meest succesvol: 1. CAR T cel therapie, waarbij T cellen buiten de patiënt zo genetisch gemanipuleerd worden dat ze in staat zijn om specifiek de tumorcel te herkennen en te doden; 2. Bispecifieke antistoftherapie, gefabriceerde antistoffen die aan de ene kant de T cel activeren en aan de andere kant binden aan de tumorcel; 3. Immuuncheckpoint blokkade, antistoffen die bepaalde remmende signalen van de kankercel op de afweercellen blokkeren.

Hoewel al deze technieken al succesvol worden toegepast bij verschillende vormen van kanker, zijn ze bij CLL weinig effectief gebleken. Wij denken dat de oorzaak hiervoor ligt in het feit dat T cellen in CLL ernstig verzwakt zijn. Eerdere data van ons en anderen hebben laten zien dat interactie van de T cellen met de leukemiecellen de oorzaak is van deze ernstige dysfunctie. Tot op heden is de exacte oorzaak van dit functieverlies onbekend.

 Voorgestelde oplossing:

Recent hebben wij een manier gevonden om T cellen van CLL cellen wel te kunnen activeren, namelijk via een ander eiwit dan de standaard T cel receptor (TCR).
Van dit eiwit is jaren geleden al beschreven dat het T cellen kan activeren maar is wat in de vergetelheid geraakt, vermoedelijk omdat het bij de muis een andere functie leek te hebben en de meeste kennis van immunologie gebaseerd is op muizen proeven.
Wij hebben nu gevonden dat activatie via dit eiwit bij CLL T cellen even goed, zo niet beter werkt, dan de standaard manier van activatie bij gezonde T cellen.
Ons plan is nu om deze bevinding toe te kunnen passen in zowel CAR-T cel therapie als in bispecifieke antistoffen.

Doel en opzet huidige aanvraag:

Lichaamseigen afweerceltherapie bij CLL mogelijk maken door gebruik te maken van een alternatieve route van T cel activatie.
Stappen die hiervoor nodig zijn:

1. Systematisch onderzoeken welke moleculaire veranderingen er in de T cellen optreden ten gevolge van de klassieke versus de nieuwe methode in aan- en afwezigheid van de CLL cellen. Dit zal gedaan worden door verschillende grote screens: RNAseq, CYTOFF en fosfo-proteomics
2. Ontwikkelen van nieuwe CAR-T cellen; deze eerst in vitro en later in vivo testen
3. Ontwikkelen van nieuwe bispecifieke antistoffen; deze eerst in vitro en later in vivo testen

Te verwachten uitkomst

De verwachting is dat bovengenoemde studies in belangrijke mate bijdragen aan de toepasbaarheid van lichaamseigen T celtherapie waardoor niet alleen de kwaliteit maar ook de kwantiteit van het leven voor patiënten met CLL zal verbeteren.

Waarom aanvraag bij st Leukemie

Op dit moment is dit een zogenaamde high-risk, high0gain onderzoek en is daardoor moeilijk te financieren via de geëigende paden als KWF. Bovendien moet er een patent worden aangevraagd en kan dat pas na degelijk voorwerk. Een bijdrage in de eerste opzet (m.n. het ontwikkelen van de constructen) kan een grote hulp zijn om dit preliminaire plan naar een goede onderzoekslijn te trekken.