Acute lymfatische leukemie (ALL) wordt gekenmerkt door overproductie van onrijpe B- of T-lymfocyten, blasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen. Er ontstaat een tekort aan erytrocyten en trombocyten die leiden tot bloedarmoede en bloedingen. Het tekort aan normale leukocyten leidt tot een verhoogde infectiegevoeligheid.
Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 200 mensen een ALL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar heeft een lichte voorkeur voor de kinderleeftijd. De overlevingskansen van volwassenen met een ALL zijn de laatste jaren verbeterd door patiënten intensiever te behandelen met behandelprotocollen die erg lijken op de behandeling die kinderen krijgen. Ongeveer 60% van de volwassen patiënten overleeft deze ziekte langer dan 5 jaar. In Nederland behandelen wij volwassenen volgens protocollen van de stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON).
Verschillende biologische en klinische markers worden gebruikt om in te schatten of iemand een hogere of een lagere kans heeft op een recidief van de ziekte. De belangrijkste zijn leeftijd, het aantal witte bloedcellen bij diagnose, de aanwezigheid van specifieke chromosomale afwijkingen en de reactie op chemotherapie. Via beoordeling van het beenmerg onder de microscoop wordt bepaald hoe een patient op de behandeling gereageerd heeft. De meeste patiënten bereiken na de eerste kuur een complete remissie (dwz dat er door de microscoop geen leukemiecellen meer te zien zijn). Bij sommige patiënten bij wie een complete remissie wordt bereikt, komt de ziekte toch terug. Kleine aantallen leukemiecellen, die na behandeling in het beenmerg achterblijven, konden vroeger niet worden opgespoord. Het is nu wel mogelijk om met gevoeligere methoden deze kleine aantallen leukemiecellen, zogenaamde minimale restziekte, in het Engels minimal residual disease (MRD) op te sporen. Deze cellen die niet onder de microscoop kunnen worden waargenomen, kunnen wel gedetecteerd worden door het aantonen van veranderingen in het DNA met behulp van polymerasekettingreacties of door immunofenotypering van de eiwitten op deze cellen met behulp van flowcytometrie. Immunofenotypering kan worden gebruikt om normale voorlopercellen van kwaadaardige cellen te onderscheiden. Dit is mogelijk omdat leukemiecellen eiwitten op hun celmembraan hebben die niet op gewone voorlopercellen aanwezig zijn. Deze eiwitten kunnen worden aangetoond met een antistof die specifiek gericht is tegen dit eiwit. Aan deze antistof wordt een een fluorescerende stof gekoppeld. Deze fluorescerende stof wordt gemeten in de flowcytometer en daarmee kan 1 kwaadaardige cel op 10.000 normale cellen worden aangetoond. Dit is een veel gevoeliger methode dan de beoordeling onder de microscoop waarmee een 1 kwaadaardige cel op 100 cellen kan worden aangetoond.
Het blijkt dat met deze verfijnde technieken de vooruitzichten van de patiënt veel beter te voorspellen zijn. Van de patiënten van wie op het oog gedacht werd dat zij een complete remissie hadden en dus genezen zouden kunnen zijn, bleek dat degenen waarbij nog restziekte aantoonbaar was een veel hogere kans hadden op terugkeer van de ziekte dan de mensen die geen restziekte meer hadden. De gedachte is dat restziekte weer kan uitgroeien tot leukemie.
Het belangrijkste doel van MRD bepaling is het opsporen van groepen patiënten die een hogere dan wel lagere kans hebben op een recidief. Na het identificeren van deze groepen is het wellicht mogelijk om de behandeling aan te passen aan de individuele patiënt op basis van deze MRD gegevens. Dit kan intensivering van de therapie of juist minder intensieve therapie betekenen. Beide zijn van belang; enerzijds om een recidief te voorkomen in de hogere risico groep en anderzijds om lange termijn effecten te beperken in de lagere risicogroep. Het tweede doel is het voorspellen van een (aankomend) recidief van de ziekte. Mogelijk dat vroegtijdige behandeling van het recidief een betere overlevingskans geeft.
In het huidige behandelprotocol voor volwassen patiënten met een ALL, de HOVON 100 studie wordt op bepaalde momenten de minimale restziekte bepaald met behulp van moleculaire technieken, de polymerasekettingreactie met als doel vast te stellen of het mogelijk is risicogroepen te definiëren. Het bepalen van deze moleculaire MRD is echter bewerkelijk, arbeidsintensief, complex en ook duur. Daarentegen is flowcytometrische MRD bepaling sneller, simpeler en goedkoper. Echter de gevoeligheid van deze techniek ten opzichte van de moleculaire MRD bepaling zoals boven besproken, lijkt minder te zijn met 4 kleuren bepalingen.
Wij willen met deze techniek, en dan met 8 verschillende kleuren (8-color flowcytometer) beoordelen of deze nieuwste manier van MRD bepaling in staat is nieuwe prognostische groepen te identificeren voor volwassen ALL patiënten. In totaal zullen we circa 200 patienten analyseren die behandeld worden in het HOVON 100 studieprotocol.
Projectleiders: AW Rijneveld1, VJH van der Velden2
Afdeling Hematologie1 en Immunologie2
Erasmus Medisch Centrum
Rotterdam