AML is een vorm van bloedkanker die gekarakteriseerd wordt door ongecontroleerde groei van hematopoietische stamcellen in het beenmerg. AML is een zeer gevarieerde ziekte en de meest voorkomende vorm van acute leukemie wordt gezien bij volwassenen.
De huidige behandeling van AML is gebaseerd op een hoge dosis chemotherapie (HDC) en allogene stamceltransplantatie (allo- HSCT). Of de therapie aanslaat verschilt sterk per patient en kan worden voorspeld door verschillende ziekte gerelateerde genetische factoren. Ondanks deze intensieve behandeling overlijdt uiteindelijk meer dan de helft van de patiënten. Bij 15-40% van de patiënten met AML is sprake van primaire resistentie voor de huidige chemotherapie. Dat betekent dat behandeling met cytostatica zoals cytarabine en daunorubicine niet resulteert in een aanhoudende complete remissie van de AML wat wel
een voorwaarde is om te genezen van de ziekte.
MicroRNAs (miRNAs) zijn kleine niet-eiwit-coderende RNAs en dysregulatie van deze miRNAs is geassocieerd met het ontstaan van verschillende soorten kanker. We hebben miRNAs geïdentificeerd
die geassocieerd zijn en mogelijk bijdragen aan het ontstaan van bepaalde subtypen van AML.
Wij willen onderzoeken welke miRNAs betrokken zijn bij de primaire chemoresistentie bij AML en nagaan of de toevoeging van miRNA-remmers de anti-leukemie werkzaamheid (antiproliferatieve en
pro-apoptotische werking) van cytostatica moduleren. Op basis hiervan kunnen miRNAs een interessant mikpunt zijn voor nieuwe therapeutische ontwikkelingen bij primaire chemotherapie resistente AML. Om de miRNAs die betrokken zijn bij chemoresistentie in AML te identificeren willen we gebruik maken van een functionele screen met behulp van miRNA inhibitors library. Uit ons onderzoek blijkt dat een heterogene populatie van AML patiënten geclassificeerd kan worden op basis van differentiële miRNA expressie. Verder hebben we microRNAs geïdentificeerd die geassocieerd zijn met prognose (Sun et al, Leukemia 2012) en mogelijk bijdragen aan het ontstaan van bepaalde subtypen van AML (Jongen-Lavrencic et al Blood 2008). De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van AML zijn vooral gericht op kleine moleculen met een remmende werking van eiwitten en eiwit-coderende genen die betrokken zijn bij leukemische transformatie. Modulatie van miRNAs expressie biedt nieuwe therapeutische mogelijkheden. Uit recent onderzoek is gebleken dat miRNA inhibitors geschikt zijn voor in vitro en in vivo studies. Een succesvolle penetratie van deze remmers in bijvoorbeeld het beenmerg werd onlangs aangetoond (Zhang et al. Blood 2012). Een voorbeeld van miRNA gebaseerde therapie is gebruik van LNA-miRNA remmers tegen miR-122 waarvan is aangetoond dat ze effectief zijn tegen de replicatie van het hepatitis C virus in muizen en apen (Elmen et al., 2008; Lanford et al., 2010). Momenteel wordt het effect van de miR-122 remmer ook in de behandeling van patiënten met hepatitis C in een klinische fase 2 studie onderzocht.
Experimentele benadering:
Deel 1. in vitro functionele screen
Het doel is gebruik te maken van een commercieel verkrijgbare miRNA inhibitor library (1200
miRNA-remmers) om chemoresistentie in vitro (i.e. modulatie van cytostatica geïnduceerde celdood en
verminderde celdeling) te bestuderen.
Deel 2. in vivo functie
Het doel is het effect te onderzoeken van kandidaat miRNA-remmers op de leukemie en modulatie van
chemoresistentie in vivo.
Onderzoeker:
Mojca Jongen-Lavrencic, MD, PhD, Afd. Hematologie, Erasmus MC, Rotterdam