Euro 55.000,– voor onderzoek ALL aan Erasmus MC

Project van de Erasmus MC: Uitreiking op het Hematologiecongres, Arnhem, Papendal, 23 januari 2025

Ontrafelen van de immuun-micro-omgeving van B-cel ALL om voorspellers voor response en toxiciteit op blinatumomab op te sporen

Anita Rijneveld, Eske van Baalen, Rosan Olsman, Marc Raaijmakers, Vincent van der Velden – Afdeling Hematologie en afdeling Immunologie, Erasmus MC, Rotterdam

Inleiding

Acute lymfatische leukemie (ALL) wordt ieder jaar bij 200 patiënten in Nederland vastgesteld, waarvan de helft volwassen is. De afgelopen jaren is de behandeling sterk verbeterd, met name voor kinderen met ALL met een overleving boven de 90%. Bij ouderen is dit veel minder: 50%. Dit komt deels omdat de behandeling bij ouderen gepaard gaat met meer bijwerkingen dan bij kinderen. De laatste jaren is veel nadruk gelegd op verzwaren van de behandeling om de uitkomsten te verbeteren, maar ook op de introductie van nieuwe immuuntherapie, zoals blinatumomab, inotuzumab ozogamicine en CART celtherapie. Deze behandelingen hebben de uitkomsten van recidief ALL verbeterd. Maar nog steeds is de uitkomst voor patiënten > 40 jaar slecht en overleefd slechts 25-30% langdurig na behandeling. Daarom is het belangrijk om nieuwe immuuntherapie, zoals blinatumomab als eerstelijnsbehandeling in te zetten, om recidief maar ook om bijwerkingen te beperken.

Blinatumomab is een antistof die zowel eigen T-cellen als leukemiecellen bindt en daarmee de T-cel aanzet om de ALL-cel te doden. Verschillende studies laten zien dat toevoegen van blinatumomab aan eerstelijnsbehandeling veelbelovende resultaten geeft. HOVON heeft recent een studie (HOVON 146) uitgevoerd met blinatumomab bij patiënten met een nieuwe diagnose B-ALL. Er werd onderzocht of het toevoegen van 2 weken blinatumomab aan de prefase (en later nog 2 kuren tijdens de consolidatiefase) een snelle en diepere response kan geven met daardoor een betere overleving. Dit was nog nooit eerder gedaan. Bij 45/71 (63%) patiënten werd een vroege complete remissie bereikt, waarvan 24/45 (53%) geen meetbare restziekte meer had. Na 4 jaar was 76% ± 5% van alle mensen nog in leven

In deze studie werd blinatumomab gegeven voor start chemotherapie. Dit betekent dat er bij alle patiënten nog veel leukemiecellen aanwezig waren die door de blinatumomab aan T-cellen gekoppeld werden. Er werd daarom goed gelet op het ontwikkelen van complicaties door blinatumomab zoals cytokine release syndrome (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). Dit kan ontstaan wanneer er door de blinatumomab een enorme activatie van T-cellen optreedt. Patiënten ontwikkelen dan in wisselende mate koorts, lage bloeddruk en/of zuurstoftekort. ICANS kenmerkt zich door verwardheid, tremoren of woordvindstoornissen. Ernstige (graad 3) CRS werd gezien bij 3/71 patiënten (4%), en ernstige (graad 3) ICANS in 2/71 patiënten (2%).

Techniek om inzicht te krijgen in het micromilieu van een B-ALL

De ontwikkeling van kanker of resistentie tegen chemotherapie zijn beide het gevolg van een interactie tussen tumor(stam)cellen en cellen uit het immuun-micro-milieu. Onderzoek naar deze interactie heeft de laatste jaren een enorme vooruitgang geboekt. In ons laboratorium van de afdeling Hematologie in het Erasmus MC hebben we veel onderzoek gedaan naar de centrale rol van al deze verschillende cellen in de ontwikkeling van verschillende vormen van leukemie en myelodysplastisch syndroom (MDS) maar ook van multipel myeloom. Door deze inzichten begrijpen we steeds beter dat hematologische ziektes veel meer het gevolg zijn van een ontspoord beenmerg (ook wel immuun micro-milieu genoemd) dan alleen van de ontsporing van de kankercel.

Tot voor kort werd beenmergonderzoek beperkt doordat onderzoek alleen mogelijk was naar een deel van de immuuncellen zelf en niet naar de onderlinge verbanden. Tegenwoordig is de gedachte dat een volledig begrip van de veranderingen en de interacties tussen alle cellen in het beenmerg van belang is om de response op behandeling te voorspellen, voor ontwikkeling van nieuwe behandelingen en mogelijk ook om te kunnen voorspellen welke patiënt een ernstige complicatie ontwikkeld.

Single-cell sequencing, een nieuwe aanpak

Traditionele next-generation sequencing (NGS) onderzoekt het genetische materiaal van een bepaalde cel populatie. De uitkomst is een gemiddelde voor die bepaalde cel soort. Met single-cell sequencing wordt het genetische materiaal van individuele cellen van een cel populatie onderzocht. In ons laboratorium in het Erasmus MC hebben we single cell plattegronden gemaakt van gezond beenmerg, van beenmerg met multipel myeloom en van MDS/AML-patiënten. Met deze plattegronden worden alle interacties van de verschillende soorten cellen met elkaar en met de kankercellen getoond.

Doel

Met deze studie willen we de complexe immuun-micro-omgeving van B-ALL ontrafelen en biomarkers voor response en toxiciteit op blinatumomab opsporen.

De volgende vragen willen we beantwoorden:

1. Hoe ziet het immuun-micro-milieu (bestaande uit stromale, NK-, T- en overige immuuncellen) in B-ALL eruit op celniveau en hoe interacteren deze cellen met leukemie en niet-leukemie cellen?
2. Is deze opmaak van het micromilieu bij patiënten met een B-ALL geassocieerd met de response op blinatumomab?
3. Is de opmaak van het micromilieu bij patiënten met een B-ALL geassocieerd met het ontwikkelen van bijwerkingen, i.e CRS en ICANS?

Research aanpak

In dit project maken we gebruik van unieke single-cell transcriptie profielen die gemaakt zijn met speciaal ontwikkelde computersystemen in ons laboratorium. Uitgebreide transcriptie profielen worden in deze studie gegenereerd van patiënten met een B-ALL die deelnamen aan de HOVON 146 studie. Deze uitkomsten zullen gecorreleerd worden aan de response na de eerste 2 weken blinatumomab (prefase) en aan de specifieke bijwerkingen (CRS en ICANS).

Het voorstel is om beenmergmateriaal (samples) te onderzoeken van B-ALL patiënten die wel (n=5) of geen complete remissie (n= 5) hebben bereikt na de prefase. Ook willen we deze samples vergelijken met 5 samples van gezond beenmerg die we al geanalyseerd hebben. Dit geeft inzicht in de samenstelling van het micro-milieu als er sprake is van een B-ALL en dan met name de crosstalk tussen de verschillende cellen. Ook willen we beenmerg onderzoeken van 5 patiënten die ernstige CRS en/of ICANS ontwikkelden om te kijken of we deze bijwerkingen zouden kunnen voorspellen.